通用名：Rivastigmine
商品名：Exelon
全部名称：卡巴拉汀透皮贴剂，艾斯能，Rivastigmine，Exelon
轻度至中度严重阿尔茨海默病痴呆的对症治疗。
治疗应由在阿尔茨海默病痴呆的诊断和治疗方面经验丰富的医生开始和监督。应根据现行指南进行诊断。与在痴呆症患者中开始的任何治疗类似，只有在有护理人员可以定期管理和监测治疗的情况下，才应开始使用卡巴拉汀治疗。
1、初始剂量
以4.6毫克/24小时开始治疗。
2、维持剂量
至少治疗4周后，如果根据主治医师的指示耐受良好，则应将4.6毫克/24小时的剂量增加到9.5毫克/24小时，即每日推荐有效剂量，应持续至患者继续表现出治疗益处。
可以升级
9.5毫克/24小时是推荐的每日有效剂量，只要患者继续表现出治疗益处，就应该继续服用。如果耐受性良好且仅在以9.5毫克/24小时治疗至少 6个月后，治疗医师可考虑将已证明有明显认知恶化（例如MMSE降低）的患者的剂量增加到13.3毫克/24小时和/或功能下降（根据医生判断），而推荐的每日有效剂量为9.5毫克/24小时。
应定期重新评估卡巴拉汀的临床益处。当最佳剂量治疗效果的证据不再存在时，也应考虑停药。
如果观察到胃肠道不良反应，应暂时中断治疗，直至这些不良反应消退。如果治疗不中断超过三天，则可以以相同剂量恢复透皮贴剂治疗。否则应以4.6毫克/24小时 重新开始治疗。
从胶囊或口服溶液转换为透皮贴剂
基于口服和透皮卡巴拉汀的可比暴露量，接受Exelon胶囊或口服溶液治疗的患者可按如下方式改用Exelon透皮贴剂：
口服卡巴拉汀3毫克/天的患者可改用4.6毫克/24小时透皮贴剂。
口服卡巴拉汀6毫克/天的患者可改用4.6毫克/24小时透皮贴剂。
口服卡巴拉汀9毫克/天稳定且耐受性良好的患者可改用9.5毫克/24小时透皮贴剂。如果9毫克/天的口服剂量不稳定且耐受性良好，建议改用 4.6毫克/24小时透皮贴剂。
口服卡巴拉汀12毫克/天的患者可改用9.5毫克/24小时透皮贴剂。
改用4.6毫克/24小时透皮贴剂后，如果在至少4周的治疗后耐受良好，则应将4.6毫克/24小时 的剂量增加到9.5毫克/24小时，这是推荐的有效剂量。
建议在最后一次口服给药后的第二天使用第一个透皮贴剂。
Exelon4.6毫克/24小时 4.6毫克
Exelon 9.5毫克/24小时 9.5毫克
Exelon 13.3毫克/24小时 13.3毫克
最常见的不良反应（低于5％，高于安慰剂）：恶心，呕吐和腹泻。
对活性物质卡巴拉汀、其他氨基甲酸酯衍生物或列出的任何赋形剂过敏。
应用部位反应的既往史提示卡巴拉汀贴剂过敏性接触性皮炎。
由于同时应用多个补丁，已经报告了住院和很少死亡。确保患者或护理人员接受适当剂量和给药的指导。
胃肠道不良反应：可能包括严重的恶心，呕吐，腹泻，厌食/食欲减退和体重减轻，并可能导致治疗中断。脱水可能是由于长期呕吐或腹泻引起的，可能与严重后果有关。
艾斯能的明贴剂可能发生应用部位反应：如果有证据表明局部反应更强烈（例如，增加皮肤炎，水肿，丘疹，水疱），并且如果症状在贴片去除后48小时内没有显着改善，则应用部位反应扩散到贴片之外，停止治疗。
不要储存在25°C以上。
将透皮贴剂保存在小袋中，直到使用。
卡巴拉汀是氨基甲酸酯类型的乙酰胆碱酯酶抑制剂，被认为通过减缓功能完整的胆碱能神经元释放的乙酰胆碱的降解来促进胆碱能神经传递。因此，卡巴拉汀可能对与阿尔茨海默病相关的痴呆中胆碱能介导的认知缺陷具有改善作用。
卡巴拉汀通过形成暂时失活酶的共价结合复合物与其靶酶相互作用。在健康年轻男性中，口服3mg剂量可在给药后的前1.5小时内将 CSF中的乙酰胆碱酯酶(AChE)活性降低约40%。在达到最大抑制作用后约9小时，酶的活性恢复到基线水平。在阿尔茨海默病患者中，口服卡巴拉汀对脑脊液中AChE的抑制呈剂量依赖性，每天2次给药至6mg，这是测试的最高剂量。口服卡巴拉汀治疗的14名阿尔茨海默病患者CSF中丁酰胆碱酯酶活性的抑制与AChE活性的抑制相似。
国外临床试验研究显示，每天一次使用Exelon® Patch，可改善阿尔茨海默症患者的记忆力和维持日常活动能力，低剂量贴剂给药组与口服给药组的治疗效果相当，但口服给药组病人的恶心、呕吐发生率是贴剂给药组的3倍。高剂量贴剂给药组的认知评分略高于口服给药组，不良反应发生率相似。超过70%的看护人员认为贴剂优于胶囊，表现为患者比较愿意配合医嘱，对日常生活的干扰也较少。透皮贴剂可能成为治疗阿尔茨海默症的一种有效新疗法。
详细说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/07c12e14-bbd5-4ec8-84e4-fbe7b5ba10e0/spl-doc?hl=Exelon
在阿尔茨海默病患者（证实存在淀粉样蛋白病理学和轻度认知功能障碍的患者 [64%的患者] 或疾病的轻度痴呆阶段 [36%的患者]，与3期和4期阿尔茨海默病一致）中开展了一项双盲、安慰剂对照、平行组、剂量探索研究（研究1，NCT01767311），评价了 LEQEMBI 的疗效。研究1有79周的双盲、安慰剂对照期，随后是长达260周的开放标签扩展期，在停止治疗的间隙期（范围9-59个月；平均24个月）后开始。
入组患者的临床痴呆评定量表 (CDR) 总分为0.5或1.0，记忆框评分为0.5或更高。所有患者的简易精神状态检查 (MMSE) 评分均≥22，存在情景记忆客观损害，表现为韦氏记忆量表-IV 逻辑记忆II（子量表）(WMS-IV LMII) 中低于年龄校正平均值至少1个标准差。患者入组时伴随或未伴随获批的阿尔茨海默病治疗（胆碱酯酶抑制剂和 N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂美金刚）。
在研究中，315例患者亚组入组淀粉样蛋白 PET 子研究；其中277例在第79周接受评价。β淀粉样蛋白 PET 子研究的结果见图1和表5。血浆生物标志物见表5。
表5：研究1中 LEQEMBI 的生物标志物结果
|
生物标志物终点* |
LEQEMBI 10 mg/kg，每2周一次 |
安慰剂 |
|
淀粉样βPET复合 SUVR |
N = 44 |
N = 98 |
|
平均基线 |
1.373 |
1.402 |
|
第79周校正后较基线的平均变化较安慰剂的差异 |
-0.306 -0.310(p < 0.001) |
0.004 |
|
β淀粉样蛋白 PET 胶体 |
N = 44 |
N = 98 |
|
平均基线 |
78.0 |
84.8 |
|
第79周校正后较基线的平均变化较安慰剂的差异 |
-72.5 -73.5(p < 0.001) |
1.0 |
|
血浆Aβ42/40 ** |
N = 43 |
N = 88 |
|
平均基线 |
0.0842 |
0.0855 |
|
第79周校正后较基线的平均变化较安慰剂的差异 |
0.0075 0.0054 (p = 0.0036) |
0.0021 |
|
血浆 p-tau181(pg/mL)** |
N = 84 |
N = 179 |
|
平均基线 |
4.6474 |
4.435 |
|
第79周校正后较基线的平均变化较安慰剂的差异 |
-1.1127 -1.1960(p < 0.0001) |
0.0832 |
*未对多重比较的 P 值进行统计学控制。
**由于生物分析的不确定性，应谨慎解释血浆Aβ42/40和血浆 p-tau181 结果。
主要终点是第53周由CDR-SB、MMSE和 ADAS-Cog 14 的选定项目组成的加权综合评分较基线的变化。第53周时，与安慰剂相比，LEQEMBI在主要终点上减缓进展的可能性为64%或以上，不符合预先规定的80%的成功标准。
关键次要疗效终点包括第79周淀粉样蛋白 PET SUVR 复合终点较基线的变化以及第79周 CDR-SB 和 ADAS-Cog 14 较基线的变化。临床评估结果显示，LEQEMBI组第79周 CDR-SB 和 ADAS-Cog 14 评分较基线的变化小于安慰剂组患者（CDR-SB：-0.40[26%]，90%CI[-0.82，0.03]；ADAS-Cog 14：-2.31[47%]，90%CI[-3.91,-0.72]。
注：在开始治疗前确认存在β淀粉样蛋白病理学。
1、LEQEMBI 的推荐剂量为10 mg/kg，必须稀释，然后在约1小时内静脉输注给药，每两周一次。
如果错过一次输注，尽快给予下一次剂量。
2、淀粉样蛋白相关影像学异常的监测和给药中断
LEQEMBI 可引起淀粉样蛋白相关成像异常-水肿 (ARIA-E) 和含铁血黄素沉积 (ARIA-H)。
ARIA 监测
在开始 LEQEMBI 治疗前获得近期（1年内）脑磁共振成像 (MRI)。在第5、7 和14 次输注前进行 MRI 检查。
ARIA 患者中断给药的建议
ARIA-E
ARIA-E 患者的给药中断建议见表1。
表1：ARIA-E患者的给药建议
|
临床症状严重程度* |
MRI 显示的 ARIA-E 严重程度 |
||
|
轻度 |
中度 |
重度 |
|
|
无症状 |
可继续给药 |
暂停给药** |
暂停给药** |
|
轻度 |
可继续给药 基于临床判断 |
暂停给药** |
|
|
中度或重度 |
暂停给药** |
||
*轻度：观察到不适，但正常日常活动未受到影响。中度：不适足以减少或影响正常日常活动。重度：失能，无法工作或进行正常日常活动。
**暂停，直至 MRI 显示放射影像学缓解和症状（如果存在）缓解；考虑随访MRI，以评估初次识别后2-4个月的缓解情况。应根据临床判断指导恢复给药。
ARIA-H
ARIA-H 患者的给药中断建议见表2。
表2：ARIA-H患者的给药建议
|
临床症状严重程度 |
MRI 显示的 ARIA-H 严重程度 |
||
|
轻度 |
中度 |
重度 |
|
|
无症状 |
可继续给药 |
暂停给药* |
暂停给药** |
|
症状性 |
暂停给药* |
暂停给药* |
|
*暂停给药直至 MRI 显示放射影像学稳定和症状（如果存在）消退；应根据临床判断重新开始给药；考虑随访MRI，以评估初次识别后2-4个月的稳定性。
**暂停治疗，直至 MRI 显示影像学稳定和症状（如存在）消退；通过临床判断考虑是否继续治疗或永久停用LEQEMBI。
在 LEQEMBI 治疗期间发生直径大于 1 cm 的脑出血患者中，暂停给药，直至 MRI 显示放射学稳定和症状（如存在）消退。根据临床判断考虑在放射学稳定和症状消退后是否继续治疗或永久停用LEQEMBI。
3、稀释说明
1）给药前，LEQEMBI必须在250 mL 0.9%氯化钠注射液 (USP) 中稀释。
2）制备用于静脉输注的 LEQEMBI 稀释溶液时，使用无菌技术。
3）根据患者的实际体重和推荐剂量10 mg/kg，计算 LEQEMBI 溶液的剂量 (mg)、所需的总体积 (mL) 和所需的小瓶数量。每瓶含有 100 mg/mL 的 LEQEMBI 浓度。
4）在溶液和容器允许的情况下，应在给药前目视检查注射用药品是否存在颗粒物和变色。检查 LEQEMBI 溶液是否为澄清至乳白色和无色至淡黄色。如果存在不透明颗粒、变色或其他异物颗粒，请勿使用。
5）从小瓶上取下易掀盖。通过橡胶塞中心将无菌注射器针头插入药瓶。
6）从小瓶中抽取所需体积的LEQEMBI，并加入含250 mL 0.9%氯化钠注射液 (USP) 的输液袋中。
7）每瓶仅供一次性使用。丢弃任何未使用部分。
8）轻轻倒置含有 LEQEMBI 稀释溶液的输液袋，使其完全混合。请勿振摇。
9）稀释后，建议立即使用。如果不立即给药，LEQEMBI在2℃-8℃ (36℉-46℉) 下冷藏储存长达4小时，或在高达30℃ (86℉) 的室温下储存长达4小时。请勿冷冻。
4、给药说明
1）给药前目视检查 LEQEMBI 稀释溶液是否有颗粒或变色。如果变色或观察到不透明或异物颗粒，请勿使用。
2）输注前，将 LEQEMBI 稀释溶液加热至室温。
3）通过含有0.2微米终末低蛋白结合在线过滤器的静脉管路，在约1小时内静脉输注全部 LEQEMBI 稀释溶液。冲洗输液管路，以确保给予所有LEQEMBI。
4）监测输液相关反应的任何体征或症状。可根据临床指征降低输注速率或停止输注，并给予适当治疗。在后续抗组胺药、非甾体抗炎药或皮质类固醇给药时考虑前驱用药。
最常见的不良反应（低于5％，高于安慰剂）：恶心，呕吐和腹泻。
由于同时应用多个补丁，已经报告了住院和很少死亡。确保患者或护理人员接受适当剂量和给药的指导。
胃肠道不良反应：可能包括严重的恶心，呕吐，腹泻，厌食/食欲减退和体重减轻，并可能导致治疗中断。脱水可能是由于长期呕吐或腹泻引起的，可能与严重后果有关。
艾斯能的明贴剂可能发生应用部位反应：如果有证据表明局部反应更强烈（例如，增加皮肤炎，水肿，丘疹，水疱），并且如果症状在贴片去除后48小时内没有显着改善，则应用部位反应扩散到贴片之外，停止治疗。
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