KRAS 基因突变：癌症治疗中的棘手难题 KRAS 基因突变是临床医生在癌症诊疗中最不愿面对的情况之一。

KRAS 基因的全名是“Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物”(Kirsten ratsarcoma viral oncogene Homolog)。KRAS 基因编码的蛋白属于一种小 GTP 酶(small GTPase)，归属于 RAS 超蛋白家族。与人类肿瘤相关的 Ras 基因家族成员包括 HRAS、KRAS 和 NRAS，分别定位于 11、12 和 1 号染色体上。 KRAS 基因对人类癌症的影响极为显著。约 30%的癌症患者存在 KRAS 突变，在某些特定癌症中，这一比例更是惊人。例如，约 90%的胰腺癌患者、50%的结肠癌患者和 25%的肺癌患者都有 KRAS 突变。

在非小细胞肺癌中，KRAS 基因突变占比为 20%至 30%，且更多见于肺腺癌，在肺鳞癌中则相对罕见。而在 KRAS 突变类型里，G12C 突变最为常见，约占所有 KRAS 突变的 44%，其在非小细胞肺癌中较为多见。 早在数十年前，研究人员就已将 KRAS 确定为癌症治疗的关键靶点。然而，KRAS 蛋白的表面缺乏适合小分子抑制剂结合的“口袋”，这意味着这种蛋白质没有明显的靶点供小分子药物与之结合并损害其功能。因此，多年来针对 KRAS 基因靶向治疗的药物寥寥无几，一直到此前，都未有一款 KRAS 靶向药物获得批准。

不过，最新的研究取得了一定的进展：KRAS 抑制剂 Sotorasib(代号为 AMG 510)于 2020 年 12 月 9 日获得美国 FDA 突破性疗法认定，用于治疗局部晚期或转移性携带 KRAS 突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者，且这些患者先前至少接受过一次全身性治疗。 关于 Sotorasib(代号：AMG 510)的临床治疗效果 在 CodeBreaK100 II 期的一项临床试验中，招募了 59 名 KRAS 突变的非小细胞肺癌患者，他们先前都接受过化疗或免疫疗法，但疾病仍在进展。其中，89.8%的患者接受过免疫治疗，30.5%的患者存在脑转移。 给予这些患者口服 AMG 510 进行治疗，每天一次，计划剂量水平逐步递增，分别为 180、360、720 和 960mg。 结果显示，中位随访 11.7 个月后，在这 59 例 NSCLC 患者中，共有 19 例(32.2%)患者实现了完全或部分反应;71.2%的患者在最初治疗的 6 周内就可观察到肿瘤有不同程度的退缩;52 例(88.1%)患者实现了疾病控制;中位无进展生存期(mPFS)为 6.3 个月，中位缓解持续时间 10.9 个月。 另外，接受 960mg 剂量治疗的 34 名患者，客观缓解率达到 35.3%，疾病控制率更是高达 91.2%。 关于 Adagrasib(代号：MRTX849)的临床治疗效果 Adagrasib 是一款新兴的 KRAS 抑制剂药物，能够有效且有选择性地抑制 KRAS G12C。在今年的 2021 年欧洲肺癌大会上，公布了有关该药的临床试验结果。 KRYSTAL-1 II 期临床试验共招募了 79 例既往接受过化疗和抗 PD-1/PD-L1 治疗的非小细胞肺癌患者，给予 Adagrasib 每天两次，每次 600mg 的治疗方案。 结果表明，在可评估的 51 名患者中，客观缓解率(ORR)可达 45%，疾病控制率高达 96%。

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