2024 年 6 月 22 日，美国食品药品监督管理局（FDA）传来重大消息，口服小分子 KRAS G12C 共价抑制剂阿达格拉西布（Adagrasib，Krazati）的新适应症获得批准，将联合西妥昔单抗用于治疗既往接受过治疗的 KRAS G12C 突变型局部晚期或转移性结直肠癌（CRC）患者。

作为全球第二款获 FDA 批准的 KRAS G12C 抑制剂，阿达格拉西布自 2022 年 12 月在美国获批上市后，在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中已展现显著疗效。此次新适应症的获批，进一步拓展了其应用范围，为癌症患者增添更多治疗选择。

阿达格拉西布是一种高选择性和强效的 KRAS G12C 抑制剂，作用机制独特。它能与 KRAS G12C 蛋白特异性结合，抑制其活性，阻断下游信号通路传导，从而抑制肿瘤细胞增殖和生长。同时，良好的生物利用度和口服给药便利性，为患者提供了便捷的治疗方式。

此次新适应症获批基于 I/II 期 KRYSTAL-1 研究的积极成果。这是一项开放标签、多中心的临床试验，评估阿达格拉西布联合西妥昔单抗在既往接受过治疗的 KRAS G12C 突变型 CRC 患者中的疗效和安全性。

临床试验数据显示，在 KRYSTAL-1 试验中，94 名之前接受过治疗的 KRAS G12C 突变不可切除或转移性结直肠癌患者接受了阿达格拉西布（600mg，每日两次）联合西妥昔单抗治疗。中位随访时间为 11.9 个月，客观缓解率（ORR）达 34.0%，疾病控制率为 85.1%，中位缓解持续时间为 5.8 个月，中位无进展生存期为 6.9 个月，中位总生存期为 15.9 个月。所有患者均发生治疗相关不良事件(TRAE)，27.7%的患者发生 3 - 4 级不良事件，无 5 级不良事件，且无 TRAE 导致停用阿达格拉西布。探索性分析还表明，循环肿瘤 DNA 可能有助于识别反应和获得性耐药的特征。

研究结果表明，阿达格拉西布联合西妥昔单抗对接受过大量治疗的不可切除或转移性 KRAS G12C 突变结直肠癌患者，表现出良好的临床活性和可耐受的安全性。这一成果不仅强调了对结直肠癌患者进行 KRAS G12C 突变检测和识别的重要性，也为未来的治疗提供了新的标准和方向。